Тиострептончрезвычайно сложный натуральный бактериальный продукт, который используется в качестве местного средстваветеринарный антибиотика также обладает хорошей противомалярийной и противораковой активностью. В настоящее время он полностью синтезирован химическим путём.
Тиострептон, впервые выделенный из бактерий в 1955 году, обладает необычной антибиотической активностью: он ингибирует биосинтез белка, связываясь с рибосомальной РНК и связанными с ней белками. Дороти Кроуфут-Ходжкин, британский кристаллограф и лауреат Нобелевской премии 1964 года, открыла эту структуру в 1970 году.
Тиострептон содержит 10 циклов, 11 пептидных связей, обширную ненасыщенность и 17 стереоцентров. Ещё более сложным является тот факт, что он очень чувствителен к кислотам и основаниям. Это исходное соединение и самый сложный представитель семейства тиопептидных антибиотиков.
Теперь это соединение стало жертвой синтетических уговоров профессора химии К. С. Николау и его коллег из Исследовательского института Скриппса и Калифорнийского университета в Сан-Диего [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 и 5092 (2004)].
Кристофер Дж. Муди, старший научный сотрудник кафедры химии Эксетерского университета (Великобритания), прокомментировал: «Это знаменательный синтез и выдающееся достижение группы Николау». доксорубицин D.
Ключ к структуреТИОСТРЕПТОНЭто дегидропиперидиновое кольцо, которое поддерживает дидегидроаланиновый хвост и два макроцикла – 26-членный тиазолинсодержащий цикл и 27-членный цикл хиналколовой кислоты. Николау и его коллеги создали ключевое дегидропиперидиновое кольцо из простых исходных веществ, используя биомиметическую изо-димеризацию Дильса-Альдера. Этот важный шаг помог подтвердить предположение 1978 года о том, что бактерии используют эту реакцию для биосинтеза тиопептидных антибиотиков.
Николау и его коллеги включили дегидропиперидин в тиазолинсодержащий макроцикл. Они объединили этот макроцикл со структурой, содержащей хиналколовую кислоту и дидегидроаланиновый хвостовой фрагмент. Затем они очистили продукт, чтобы получитьтиострептон.
Рецензенты двух статей группы заявили, что этот синтез «является шедевром, демонстрирующим самые современные технологии и открывающим новые горизонты для содержательных исследований структуры, активности и способа действия».
Время публикации: 31 октября 2023 г.